一、研究背景與意義
在制藥生產(chǎn)中，設(shè)備的清潔是保證藥品質(zhì)量、防止交叉污染、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。制藥專用清洗機(Cleaning Machine/Cleaning System，常稱為CIP系統(tǒng)——Clean-in-Place，在線清洗系統(tǒng)，或手動/半自動專用清洗設(shè)備)被廣泛應(yīng)用于反應(yīng)釜、配液罐、灌裝機、管道、濾器等多種制藥設(shè)備的清洗。
由于不同藥品(如化學(xué)藥、中藥、生物藥)、劑型(注射劑、片劑、口服液等)以及生產(chǎn)工藝的差異，設(shè)備表面殘留物的種類、性質(zhì)與粘附強度也各不相同，因此清洗機在不同藥品生產(chǎn)過程中的清洗效果存在顯著差異。
本研究旨在通過對不同藥品生產(chǎn)過程(如化學(xué)原料藥、中藥提取、生物制劑、無菌制劑等)中清洗機的清洗效果進(jìn)行比較，分析影響清洗效果的關(guān)鍵因素，為制藥企業(yè)優(yōu)化清洗工藝、提升清洗效率與合規(guī)性提供參考依據(jù)。
二、研究目的
比較制藥專用清洗機在不同類型藥品(如化學(xué)藥、中藥、生物藥)生產(chǎn)設(shè)備中的實際清洗效果；
探討不同殘留物(如活性成分、輔料、蛋白質(zhì)、多糖、有機溶劑等)對清洗效果的影響；
分析清洗參數(shù)(如清洗劑種類、濃度、溫度、清洗時間、流速、CIP噴淋壓力等)在不同藥品清洗中的適配性；
評估清洗驗證指標(biāo)(如目視檢查、TOC、電導(dǎo)率、殘留量檢測、微生物限度等)的適用性與一致性；
為制定科學(xué)合理的清洗SOP與驗證方案提供數(shù)據(jù)支持。
三、研究內(nèi)容與方法
1. 研究對象
選取典型的藥品生產(chǎn)過程與對應(yīng)設(shè)備，例如：
| | | |
|---|
| | | |
| | | |
| | | 蛋白質(zhì)、細(xì)胞碎片、核酸、內(nèi)毒素 |
| | | |
| | | |
2. 清洗機類型
CIP（在線清洗系統(tǒng)）：自動化程度高，適用于固定管道與大型密閉設(shè)備；
半自動/手動專用清洗機：適用于小批量、異形設(shè)備或不易實現(xiàn)在線清洗的場景；
清洗參數(shù)可控：包括清洗劑類型(堿性/酸性/中性)、濃度、溫度、清洗時間、流速、噴嘴壓力等。
3. 清洗效果評價指標(biāo)
(1)物理清潔度
目視檢查(肉眼或內(nèi)窺鏡)：無可見殘留、污漬、水痕；
水膜測試：表面形成均勻水膜，無斷裂，表示無油脂或顆粒殘留。
(2)化學(xué)殘留檢測
總有機碳（TOC）：反映有機殘留(如API、清洗劑)總體水平；
電導(dǎo)率：判斷無機鹽或離子類殘留；
HPLC/GC-MS/UPLC：定量特定API或化學(xué)殘留物；
pH值變化：間接評估酸堿清洗劑殘留。
(3)生物殘留檢測
蛋白質(zhì)殘留：如Lowry法、BCA法，特別針對生物制劑；
內(nèi)毒素檢測：鱟試劑法，用于注射劑相關(guān)設(shè)備；
微生物限度/無菌檢測：確保無致病菌或超標(biāo)微生物殘留。
4. 實驗/對比方法
對比實驗設(shè)計：在相同清洗設(shè)備與參數(shù)下，分別清洗不同藥品生產(chǎn)設(shè)備，記錄并對比清洗后各檢測指標(biāo)；
正交試驗或單因素變量法：調(diào)整某一清洗參數(shù)(如溫度、濃度、時間)，觀察其對不同殘留物的清洗效果影響；
清洗驗證方案：按照GMP要求，制定清潔驗證計劃，包括最差條件選擇、取樣點布置、檢測方法驗證等。
四、結(jié)果分析與討論(示例性結(jié)論)
1. 不同藥品殘留物的清洗難度比較
| | | |
|---|
| | | 殘留物化學(xué)穩(wěn)定性高，需特定清洗劑 |
| | | |
| 蛋白質(zhì)、細(xì)胞碎片，對溫度/清洗劑敏感 | | |
| | | 必須達(dá)到極低生物與顆粒殘留標(biāo)準(zhǔn) |
| | | |
2. 清洗參數(shù)適配性差異
溫度：對蛋白質(zhì)、多糖類殘留，適當(dāng)提高溫度(如50~60°C)可顯著提高清洗效果；但對熱敏性生物藥需控制溫度；
清洗劑類型：
堿性清洗劑(如NaOH)對油脂、蛋白質(zhì)效果好；
酸性清洗劑(如硝酸、檸檬酸)對無機鹽、金屬離子有效；
中性清洗劑適用于生物藥或易腐蝕設(shè)備；
清洗時間與流速：流速不足易導(dǎo)致清洗死角，時間過短則殘留去除；
CIP噴淋壓力與覆蓋性：影響清洗液與設(shè)備表面的接觸效率，尤其對復(fù)雜管路與罐體內(nèi)部。
3. 檢測指標(biāo)的敏感性對比
TOC與電導(dǎo)率適用于快速篩查，但對特定物質(zhì)不具選擇性；
HPLC/UPLC/BCA等方法精準(zhǔn)但成本高，適合關(guān)鍵設(shè)備或驗證階段；
微生物與內(nèi)毒素檢測是GMP無菌保障的關(guān)鍵，必須嚴(yán)格監(jiān)控。
五、結(jié)論與建議
1. 結(jié)論
制藥專用清洗機在不同藥品生產(chǎn)過程中的清洗效果存在明顯差異，主要受殘留物性質(zhì)、設(shè)備結(jié)構(gòu)、清洗參數(shù)與檢測方法等多重因素影響；
生物藥與中藥提取設(shè)備的清洗難度普遍較高，對清洗條件要求更為嚴(yán)格；
清洗驗證是確保清洗效果穩(wěn)定、可控的核心手段，應(yīng)結(jié)合具體品種制定科學(xué)的SOP與可接受標(biāo)準(zhǔn)。
2. 建議
針對性優(yōu)化清洗工藝：根據(jù)不同藥品殘留特性，選擇適配的清洗劑、溫度、時間與流速；
加強清洗驗證與風(fēng)險評估：特別是對于無菌與生物制劑，應(yīng)定期開展清潔驗證與殘留檢測；
引入智能化清洗系統(tǒng)：如帶有數(shù)據(jù)記錄、參數(shù)追溯與自動報警功能的CIP系統(tǒng)，提高清洗一致性與合規(guī)性；
人員培訓(xùn)與GMP意識：清洗操作人員應(yīng)熟悉不同藥品的清洗要求，嚴(yán)格執(zhí)行SOP，防止人為差錯；
持續(xù)改進(jìn)與再驗證：隨著設(shè)備老化、新產(chǎn)品引入，應(yīng)定期回顧與優(yōu)化清洗程序。
